伴随着制药行业的不断发展，一项新的监管问题已跃现在人们眼前：与制药设施年份相关的风险。

图片来源：网络

在世界各地，许多较为成熟的制药设施已度过了漫长的岁月，三十年，五十年，甚至更久。相比于药企追求的新兴市场（如中国、东欧和亚洲等），北美和欧洲等区域的工厂设施更为古老，可能需要更多维护。老化的制药设施会带来各种风险，本文将就其中的一部分进行讨论。并非所有药企均会涉及这些风险，部分设施依然可以正常高效的运行，但有多数设施将会需要额外的查验与评估。

设施老化会产生一系列潜在风险，如产能升级、过时、升级时间不足、新产品线的推广、无法接受革新、微生物污染、监管问题、知识储备、验证状态、质量体系等多方面，本文将着重介绍可能引起微生物污染的相关内容：

常用设施保养不足，导致油漆剥落或外壳破碎，会为微生物的滋生提供温床。芽孢杆菌属和真菌等产生芽孢和孢子的几率增大。

芽孢杆菌

图片来源：环境微生物图谱

人员和设备使用的改变会带来潜在风险。例如专为特定人数和操作水平人员设计的设施，考虑到人员是洁净室环境下的主要污染源，如果超过原本的限度，可能会给污染控制带来新的挑战。

图片来源：网络

此外，生产设备和布局的变更会改变气流方向，特别是会对无菌处理造成影响。增加的设备会在工作空间中产生更多热量，添加的空调会造成更多热负荷。如果未适当控制环境，可能会导致人员脱落更多的皮肤，从而加重洁净室的微生物负载。另一方面，随着设备数量的增加，由于操作人员无法在设备周围频繁移动，会使工作区域更加难以清洁和消毒。空气流通不良还会带来其他风险，例如一些难以发现的真菌等。

墙体裂隙、塑料碎片、伸缩缝性能退化都可能导致微生物污染事件。这些洁净室中暴露的不清洁区域，会成为微生物居住的巢穴。因为清洁方案往往无法深入处理这些裂缝。

图片来源：原文献

另一个风险是脆弱或破损的碎片的会随着高速气流从工厂区域进入洁净室。这可能导致多种气流混合以及污染爆发的潜在后果。

定期检查和完善的维护程序可以克服这些问题，同时可以安装压缩橡胶垫圈等高质量密封件加以预防。

相邻的洁净室或者洁净室与外界之间存在空隙，这些空隙会积聚灰尘，在灰尘中则会存在许多产孢微生物。这样的环境如果在设施改造时受到干扰，例如为扩大洁净室面积而砸穿一堵墙，就可能引起微生物污染。在改造设施时实行良好的控制措施，包括合理分区以及定期清洁和吸尘等，然后定期杀孢消毒。

图片来源：网络

在日常运行时，老化的设施需要安排更多的查验项目，寻找损坏、裂缝、漏水等情况，相对而言，资源更倾向于有计划的预防性维护。此外还需加强环境监测，以确保尽早发现污染问题并加以解决。

1. Shanley, A. Aging Facilities: Aseptic Manufacturing Faces The Future, Pharmaceutical Technology, 2015; 39(14): 4-11

2. Sandle, T. The Risk of Bacillus cereus to Pharmaceutical Manufacturing, American Pharmaceutical Review, 2014; 17 (6): 1-6

3. Sandle, T. People in Cleanrooms: Understanding and Monitoring the Personnel Factor, Journal of GXP Compliance, 2014; 18 (4): 1-5

4. Sandle, T. Making the grade in filters, Cleanroom Technology, 2012, 20 (12): 19-20

5. Sandle, T. Risk Consideration for Aging Pharmaceutical Facilities, ResearchGate, 2016

   at:https://www.researchgate.net/publication/303820898